Естественно-научная коллекция является старейшим собранием музея. В своем составе она имеет богатый гербарный фонд, основа которого была заложена еще в конце XIX века усилиями членов УОЛЕ, занимавшихся изучением уральской флоры. Музей располагает таксидермической коллекцией, где собраны чучела птиц, пресмыкающихся и млекопитающих со всех уголков земного шара, в том числе здесь представлены экзотические и редкие виды животных.
В фондах музея хранится обширная энтомологическая коллекция, уникальное собрание раковин тропических морей, коллекция кораллов и губок, ракообразных, птичьих яиц. Десятки видов рыб, земноводных и пресмыкающихся представлены в коллекции влажных препаратов.
Значительную часть фондов составляют минералогическое и палеонтологическое собрание. Музей имеет богатую подборку уральских минералов и горных пород. Среди них медные, железные и марганцевые руды, каменный уголь, цветные поделочные камни, самоцветы, в том числе ценные образцы топазов, аквамаринов и бериллов.
Палеонтологическая коллекция включает образцы окаменелостей и костных останков, относящихся к различным геологическим эпохам от архейской эры до четвертичного периода кайнозойской эры. Наиболее полно представлена фауна ледникового периода.
